Controlar la tormenta de citoquinas, clave en los casos graves de COVID-19

En estos últimos meses investigadores de todo el mundo luchan sin descanso por encontrar una vacuna que enseñe a nuestro organismo a defenderse del coronavirus SARS-CoV-2 y permita reactivar un mundo totalmente paralizado por un patógeno 20.000 veces más pequeño que la cabeza de un alfiler.

Ante el caos y la difícil situación que muchos hospitales españoles están viviendo en esta pandemia, expertos españoles buscan soluciones inmediatas ante los casos más graves de la enfermedad. Muchas de las estrategias están dirigidas a controlar la carga viral y atenuar la respuesta inflamatoria, la cual está directamente relacionada con la inmunidad innata descontrola, que se convierte en una amenaza por los daños que provoca en el propio organismo del paciente.

Por ese motivo, varios grupos de investigación españoles están probando medicamentos, muchos de ellos empleados para tratar otras dolencias o enfermedades, que ayuden a controlar el síndrome por liberación de citoquinas o “tormenta” de citoquinas (STC). 

¿Cómo se puede llegar a frenar esa tormenta de citoquinas?

Esa respuesta descontrolada de nuestro organismo es muy conocida por la comunidad científica. La amplia familia de coronavirus, como ocurre con el coronavirus causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) y el que ocasiona el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV), el “primo hermano” del actual coronavirus, también inducen esa respuesta inmune ineficaz que difícilmente elimina con éxito al agente infeccioso.

Según se recoge en estudios recientes, una vez que el coronavirus infecta a las células epiteliales del tracto respiratorio, los neutrófilos y los macrófagos (células especializadas encargadas de detectar y eliminar los patógenos en el organismo) liberan unas pequeñas proteínas llamadas citoquinas que alertan al resto de la presencia de patógenos peligrosos.

Conseguir un fármaco que impida que las células liberen las citoquinas proinflamatorias podría resultar beneficioso para mejorar las respuestas inflamatorias indeseables que conducen a fallos multiorgánicos y la muerte del paciente.

“Hoy en día no existen medicamentos antivirales específicos contra el SARS-CoV-2 y alrededor del 20% sufre complicaciones a consecuencia del síndrome de tormenta de citoquinas: inflamación exagerada y neumonía grave. Por ese motivo se está recurriendo a fármacos ya existentes para minimizar esa respuesta en pacientes son sintomatología más grave”, asegura a UAM Gazette una experta en biomedicina. 

Investigadores españoles, más cerca de inhibir la “tormenta” de citoquinas

Varios grupos de investigación han centrado sus estudios en buscar fármacos que desactiven el interruptor responsable de la liberación de citoquinas.

Uno de los estudios más relevantes se ha llevado a cabo por investigadores canarios pertenecientes el Centro Atlántico del Medicamento (CEAMED). Su presidente, Nicolás Díaz Chico, ha presentado la patente de un fármaco que inhibe la “tormenta” de citoquinas, uno de los cuadros más graves de la COVID-19 y la principal causa de muerte en pacientes con síntomas severos.

En sus investigaciones descubrieron que un grupo de compuestos utilizados previamente en sus estudios contra el cáncer podrían inhibir la proteína STAT3, un mediador intracelular involucrado en el cáncer de mama más agresivo, el triple negativo y que, en la actualidad, se cree que está implicado en la actual tormenta de citoquinas provocada por el SARS-CoV-2.

Concretamente, de toda la batería de compuestos sintetizados, el compuesto CM-978 resultó 100 veces más potente que el Silibinina, un compuesto natural que también inhibe la proteína STAT3, con capacidad terapéutica probada y que, en la actualidad, busca pacientes de COVID-19 para la realización de los ensayos clínicos con dicho fármaco.

Incluso, el compuesto sintetizado por CEAMED mostró similares efectos a los observados con Ruxolitinib (RXT), un medicamento utilizado para tratar enfermedades raras que, tras la crisis sanitaria, las autoridades sanitarias españolas han aprobado su uso simultáneo para pacientes con síntomas severos de COVID-19.

“Dada su potencia frente a la activación de STAT3 en células humanas, la biodisponibilidad en roedores [la proporción y velocidad de absorción de un medicamento según cómo se administre] y la actual ausencia de tratamiento en los casos graves de COVID-19, el compuesto CM-978 podría ser un candidato a incluir en futuros estudios in vitro e in vivo en los que se explore su potencial uso como tratamiento para prevenir y/o reducir la tormenta de citoquinas y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)” según afirma CEAMED en su dossier publicado en la web.

El síndrome de dificultad respiratoria aguda es una insuficiencia respiratoria aguda provocada por el colapso en los pulmones y los pacientes afectados necesitan ventilación mecánica para poder respirar. El 20% de los pacientes infectados por coronavirus evolucionan a SDRA, a menudo con resultado de muerte. 

Detectar antes de que se produzca

Otros investigadores que están trabajando en la lucha contra la COVID-19 son los pertenecientes a un grupo liderado por Timothy Thomson del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC).

Han logrado desarrollar una plataforma celular capaz de ver a tiempo real cómo un fármaco inhibe esa reacción exagerada del sistema inmunitario tras la infección.

Las células utilizadas en dicha plataforma, por ejemplo, células intestinales y epiteliales del pulmón, han sido modificadas genéticamente para que presenten fluorescencia. De esta manera, tras infectar las células con el coronavirus SARS-CoV-2, con ayuda de un microscopio se puede visualizar la formación del inflamasoma o detectar si los fármacos utilizados impiden su formación.

El inflamasoma es un complejo formado por múltiples proteínas que se acumulan en el interior de las células en respuesta a señales de peligro o daño celular. Está implicado en la respuesta de la inmunidad innata, la primera línea de defensa del organismo contra agentes infecciosos.

Ambos estudios se están realizando con fármacos conocidos, que han superado ensayos de toxicidad, incluso algunos ya se utilizan para otras indicaciones clínicas.

Fármacos ya utilizados en otras enfermedades han sido autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Naturales (AEMPS) para su uso como estrategia terapéutica para controlar el síndrome de liberación de citoquinas en pacientes con infección por SARS-CoV-2. Eso es debido a que estos fármacos también actúan en los receptores productores de citoquinas.

Entre esos medicamentos se encuentran: Tocilizumb (TCZ), un medicamento utilizado para tratar artritis y el primer fármaco utilizado como tratamiento contra la COVID-19; Sarilumab, un fármaco utilizado para tratar artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos que no responden o son intolerantes a otros fármacos antirreumáticos; Siltuximab (STX), un medicamento utilizado para tratar una enfermedad rara, la enfermedad de Castleman multicéntrica (ECM); Baricitinib (BAR), un  medicamento autorizado para la artritis reumatoide en adultos; Anakinra (ANK), autorizado para el tratamiento de la Artritis Reumatoide (AR), la Enfermedad de Still y los Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina (CAPS).

A pesar de que existen numerosos ensayos clínicos en marcha donde se está evaluando la eficacia y seguridad de todos estos medicamentos para el tratamiento de SARS-CoV-2, no existe por el momento evidencia procedente de ensayos clínicos controlados.

“Mientras las investigaciones siguen su curso, nosotros debemos seguir a pies juntillas todas las recomendaciones sanitarias para reducir los contagios por el coronavirus SARS-CoV-2”, puntualiza la experta en biomedicina.

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Mónica Blanco Freijo es doctora en Química Orgánica, Máster en Investigación en Química por la Universidad de La Laguna y Experta en Información Alimentaria por la Universidad de Valencia. Ha trabajado como personal investigador y desde 2019 es asesora de Marketing Digital freelance. En la actualidad es estudiante de posgrado del Título de Experto en Comunicación Pública y Divulgación de la Ciencia de la Universidad de Autónoma de Madrid. Además, es creadora de los proyectos de divulgación “DeCiencias”, “Guanchipedia” y “Feeldeporte”.