Proponen un mecanismo molecular para el control de la formación de lazos en el ADN, clave para la división celular

Los complejos de proteínas y ADN dentro de la célula se comportan como verdaderas nanomáquinas. Sobre el funcionamiento de algunos de ellos ya conocemos mucho, pero en otros casos apenas estamos empezando a obtener una idea general de cómo se comportan. El complejo de cohesinas es uno de estos últimos, formado por un grupo de proteínas clave en procesos de transcripción y replicación del ADN. Estas proteínas cobran particular relevancia en el contexto de enfermedades raras, como el Síndrome de Cornelia de Lange, o en diferentes tipos de cáncer. 

Lo que hasta ahora se conoce es que la función del complejo de cohesinas consiste en generar, de forma controlada, grandes lazos de ADN. Pero poco se sabe sobre sus mecanismos de control. Usando herramientas de simulación computacional, el grupo de Modelado Molecular del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM) ha propuesto por primera vez un mecanismo de trinquete, implicando a las proteínas STAG2 y RAD21. Este mecanismo permite el alargamiento unidireccional de los lazos de ADN, bloqueando al mismo tiempo el retroceso y, por tanto, el acortamiento de estos lazos.

^{Investigadores del grupo de Modelado Molecular del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. / CBM}

En los últimos años, grupos de investigación de primera línea en todo el mundo han propuesto varios mecanismos para explicar cómo se forman los lazos de ADN a partir de la estructura del complejo de cohesinas. Algunos han propuesto mecanismos tipo oruga, en los que las proteínas avanzan sobre el ADN como una oruga sobre una rama. Otros proponen mecanismos de bombeo, similares a los de oruga, pero sin movimiento reptante del complejo. Independientemente del tipo de avance, todos estos modelos necesitarían un sistema que impidiese que el complejo proteico se deslizase "hacia atrás" una vez que ha empujado el ADN hacia adelante. Pero, hasta la fecha, nadie había propuesto un componente del sistema con función de mecanismo de bloqueo, capaz de ofrecer una direccionalidad al proceso.

Esta es la principal novedad del reciente estudio, que propone un papel para dos de las proteínas del complejo, STAG2 y RAD21, como un sistema de seguridad capaz de permitir el avance, pero no el retroceso del sistema. Actuaría como un mecanismo de trinquete, similar a la lengüeta de una brida de plástico, que permite que la cinta de la brida avance, pero solo en un sentido. El conjunto STAG2/RAD21 permitiría el deslizamiento unidireccional del ADN, facilitando por tanto la extensión de los lazos e impidiendo su colapso.

^{Esquema del mecanismo de trinquete: construcción del modelo atómico. / Paulino Gómez Puertas}

Para realizar este estudio se han utilizado técnicas computacionales de modelado molecular dinámico tanto a escala atómica como a escalas ligeramente superiores, conocidas como simulaciones "de grano grueso". Este tipo de aproximaciones permiten tiempos de simulación de varios microsegundos en sistemas complejos, es decir, sistemas que contienen varias proteínas moviéndose a lo largo de hebras de ADN de más de un centenar de pares de bases de longitud. Todo ello gracias a sistemas de computación de alto rendimiento, como los alojados en el Centro de Cálculo Científico de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), integrado en la Red Española de Supercomputación.

Este estudio permite por primera vez comprender la regulación de la formación de lazos de ADN, un mecanismo clave en procesos celulares como la expresión génica o la división celular. De forma muy importante, ofrece una visión mecanística del bloqueo del deslizamiento de ADN y convierte a las proteínas STAG2 y RAD21 en nuevas posibles dianas en el desarrollo de medicamentos. Estos fármacos podrían ser capaces de detener o regular la división celular como futuros tratamientos anticancerígenos o como posibles tratamientos para el Síndrome de Cornelia de Lange y otras enfermedades raras relacionadas.

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Referencia bibliográfica:

Ros-Pardo, D., Gómez-Puertas, P. & Marcos-Alcalde, I. STAG2-RAD21 Complex: a Unidirectional DNA Ratchet Mechanism in Loop Extrusion. International Journal of Biological Macromolecules, 11:133822 (2024). 10.1016/j.ijbiomac.2024.133822

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