Investigación
Identifican el impacto de los estrógenos sobre los efectos del fármaco antipsicótico olanzapina en el metabolismo
Un equipo del CIBERDEM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha estudiado cómo las hormonas sexuales, específicamente los estrógenos, modulan los efectos secundarios del fármaco antipsicótico de segunda generación olanzapina, previniendo las alteraciones metabólicas que conducen al aumento de peso corporal y acumulación de lípidos en el hígado en ratones.
Equipo de investigación participante en el proyecto. /CIBERSCIII
Los resultados, publicados en BBA – Molecular Basis of Disease, sugieren también nuevas estrategias terapéuticas basadas en la inhibición de la proteína tirosina fosfatasa 1B para disminuir los efectos secundarios metabólicos en tratamientos psiquiátricos con este fármaco en mujeres.
Por su alta eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas con sintomatología psicótica, el antipsicótico de segunda generación olanzapina es un fármaco de amplio uso clínico. En contrapartida, un gran porcentaje de los pacientes en tratamiento con este fármaco desarrollan diversas alteraciones metabólicas severas, como son aumento de peso, hiperglucemia, dislipidemia y esteatosis hepática, todas ellas relacionadas con un aumento del riesgo de padecer obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y riesgo de enfermedad cardiovascular.
Según explica Ángela Martínez Valverde, investigadora principal del grupo del CIBERDEM en el IIBM y coordinadora del estudio, “el trabajo muestra los efectos de la olanzapina en el metabolismo lipídico y el balance energético, enfocándose principalmente en estudiar la conexión entre el hipotálamo y los tejidos adiposos (blanco y marrón) y entre el hipotálamo y el hígado en ratones hembras tratados con este fármaco por vía intraperitoneal. Los resultados demostraron que las hembras que recibieron la olanzapina por esta vía no desarrollaron obesidad, mientras que, como ya habíamos descrito anteriormente, las hembras tratadas por vía oral presentaban una ganancia de peso significativa”, apunta además la Dra. Martínez Valverde.
El trabajo ha sido llevado a cabo en colaboración con varios equipos en diferentes instituciones, entre las cuales destacamos el IIBM, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y el Departamento de Farmacología del Hospital Universitario de La Princesa.
El dimorfismo sexual
Los resultados de este estudio muestran que la administración de olanzapina por vía intraperitoneal protege a los ratones hembra frente a la ganancia de peso y la acumulación de lípidos intrahepáticos, pero, contrariamente a los ratones macho tratados de manera similar, la olanzapina no activa los ejes hipotálamo-tejido adiposo o hipotálamo-hígado. “El papel crucial de las hormonas sexuales ha sido evidenciado en ratonas ovarectomizadas que no producían estrógenos, en las cuales el interactoma entre el hipotálamo y la periferia en respuesta al tratamiento por vía intraperitoneal con este fármaco se restablece” explica Vítor Ferreira, primer autor de la publicación e investigador del IIBM.
Diferentes vías, diferentes resultados
Otro hallazgo relevante es que los ratones hembra que recibieron olanzapina por vía intraperitoneal mantuvieron su peso corporal, mientras que las hembras ovariectomizadas recapitularon la pérdida de peso observada en los ratones macho. “Varios trabajos previos apuntan que las mujeres presentan un mayor riesgo de aumento de peso inducido por los fármacos antipsicóticos, por lo que nuestros estudios sugieren un potencial terapéutico muy importante de la administración por vía intraperitoneal, anticipando una medicina personalizada para el paciente, con menos efectos adversos y más segura” manifiesta Patricia Rada, investigadora del CIBERDEM en el equipo de la Dra. Martínez Valverde y co-coordinadora del estudio.
En conjunto, los hallazgos de este estudio destacan los efectos beneficiosos de la administración de olanzapina por vía intraperitoneal en ratones macho y hembra protegiendo frente a la ganancia de peso y la hepatoesteatosis y señalan que esta ruta de administración podría ser una estrategia terapéutica para prevenir las comorbilidades metabólicas en pacientes en tratamiento con este antipsicótico independientemente del sexo.
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Referencia bibliográfica:
Ferreira, V., Folgueira, C., Montes-San Lorenzo, Á., Rodríguez-López, A., Gonzalez-Iglesias, E., Zubiaur, P., Abad-Santos, F., Sabio, G., Rada, P., Valverde ÁM. Estrogens prevent the hypothalamus-periphery crosstalk induced by olanzapine intraperitoneal treatment in female mice: Effects on brown/beige adipose tissues and liver. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2024 Jun;1870(5):167227. doi: 10.1016/j.bbadis.2024.167227. Epub 2024 May 11.
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