La memoria está controlada por la actividad mitocondrial de las neuronas

Científicos de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) han demostrado —empleando modelos de ratón donde se ha anulado o incrementado la expresión del gen ATP5IF1 en neuronas— que aumentando la dosis de la proteína IF1 se inhibe aún más la enzima ATP sintasa mitocondrial, lo que promueve una mayor producción de las especies reactivas del oxígeno (ROS) que estimulan la transmisión sináptica y la memoria.

Estos resultados, publicados en PLoS Biology, sientan las bases para profundizar en el papel que juega el eje IF1/ATP sintasa en funciones cerebrales complejas como el aprendizaje.

Los hallazgos permitirán además estudiar nuevas aproximaciones terapéuticas para tratar enfermedades que cursan con problemas cognitivos que tengan un componente mitocondrial.

El trabajo fue liderado por el grupo del Prof. José M. Cuezva; grupo adscrito al Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), al CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER-ISCIII) y al Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12-UAM), y que contribuye a la comprensión de la actividad mitocondrial como central de señalización en memoria y aprendizaje.

Nuevas funciones mitocondriales

Las mitocondrias son conocidas como las ‘centrales energéticas’ de la célula porque producen la mayor parte de la energía en forma de ATP (nucleótido fundamental para la obtención de energía celular).

Sin embargo, en los últimos años se están desvelando otras funciones de las mitocondrias como ‘orgánulos de señalización’ claves para las células o el organismo; por ejemplo, el control de la proliferación o muerte de las células, la respuesta inmune o la adaptación a situaciones de estrés.

Estas funciones tienen lugar gracias a determinadas ‘señales’ que emanan de las mitocondrias para comunicarse con el resto de la célula o de los tejidos, para ejecutar respuestas coordinadas que permitan afrontar con éxito la adaptación a situaciones fisiológicas cambiantes.

Es por ello que la disfunción mitocondrial contribuye a un gran número de enfermedades y condiciones, desde patologías mitocondriales típicas a envejecimiento fisiológico de los organismos, cáncer, diabetes y enfermedades neurodegenerativas.

Eje IF1/ATP sintasa

IF1 es una proteína que inhibe la actividad de la ATP sintasa, que es la principal enzima mitocondrial que produce ATP. Sin embargo, las neuronas del cerebro humano y de ratón son las células que tienen mayor contenido de la proteína IF1.

“Durante muchos años se ha pensado que IF1 sólo es capaz de inhibir la actividad hidrolítica de la ATP sintasa en situaciones patológicas”, explica el Dr. Pau B. Esparza Moltó, investigador de la UAM y primer firmante del artículo.

“Sin embargo —agrega— con este trabajo, donde hemos generado los primeros ratones que carecen o sobreexpresan IF1 en neurona, hemos demostrado que IF1 juega un papel fundamental como regulador de la actividad de la ATP sintasa en condiciones fisiológicas y, por tanto, como regulador clave de la actividad mitocondrial y de la señalización por ROS”.

Dosis en neuronas

Junto a otros científicos del CBMSO, el Institut de Recerca Sant Joan de Déu de Barcelona y la Universidad de Cambridge (Reino Unido), el equipo se valió de un abordaje multidisciplinar para identificar los procesos celulares que están controlados por IF1.

Así, lograron demostrar que IF1 es clave para la transmisión sináptica y el aprendizaje, ya que su silenciamiento afecta a la memoria, mientras que la memoria y la transmisión sináptica se ven aumentadas con la sobreexpresión de IF1.

“Mostramos que la dosis de IF1 en neuronas controla la producción de ROS, y que las ROS regulan la memoria, al activar vías de señalización implicadas en la función sináptica”, detalla Esparza Moltó.

“En resumen, utilizando herramientas genéticas para regular la actividad de la ATP sintasa mitocondrial en neuronas in vivo, hemos descubierto que el eje IF1/ATP sintasa es clave para el control de la función mitocondrial, la actividad sináptica y la memoria”, concluye el investigador, que actualmente realiza una estancia postdoctoral en el Salk Institute en California.

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Referencia bibliográfica:

Esparza-Moltó PB, Romero-Carramiñana I, Núñez de Arenas C, Pereira MP, Blanco N, Pardo B, Bates GR, Sánchez-Castillo C, Artuch R, Murphy MP, Esteban JA, Cuezva JM. 2021. Generation of mitochondrial reactive oxygen species is controlled by ATPase inhibitory factor 1 and regulates cognition. PLoS Biology 19(5): e3001252. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001252

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