Describen un mecanismo de resistencia tumoral a la quimioterapia

Un equipo español ha identificado, en un modelo celular de carcinoma cervical, uno de los mecanismos que permite a las células cancerosas sobrevivir al tratamiento con doxorrubicina, el principal fármaco quimioterápico para tumores sólidos. 

Concretamente, los investigadores observaron que las células malignas utilizan la proteína GRK2 para detener el ciclo celular en la fase G2 y resistir el tratamiento con este fármaco, sorprendentemente con la colaboración de la proteína p53, un supresor tumoral crucial. De este modo, el trabajo perfila una posible nueva estrategia para mejorar la eficacia de la quimioterapia en pacientes cuyos tumores presenten p53 no mutado.

La investigación, publicada en la revista Cell Death Discovery del grupo Nature, fue liderada por la profesora Petronila Penela, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa —centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el CSIC— con participación del IIS La Princesa, e investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). 

Proteína P53 y tratamiento con doxorrubicina

La quimioterapia busca destruir el ADN de las células cancerosas, superando sus defensas y provocando su muerte, sin dañar significativamente a las células sanas. Estas últimas se protegen a través de sofisticados puntos de control que regulan el crecimiento y la división celular en las diferentes fases del ciclo celular.

En la fase G1, el primer punto de control asegura que la célula crezca adecuadamente y que el ADN esté en buen estado. Durante la fase G2, se verifica que la duplicación del ADN haya sido correcta, y en la fase M, se supervisa que el ADN duplicado se distribuya de manera equitativa entre las células hijas. Si se detectan daños en el ADN, estos puntos de control pueden detener el ciclo celular, permitiendo su reparación o, si el daño es irreparable, desencadenar la muerte celular para evitar la propagación de mutaciones que podrían dar lugar a cáncer.

La proteína p53 es clave para el correcto funcionamiento de estos puntos de control y actúa como un supresor tumoral esencial, facilitando la reparación o eliminación de células dañadas según la gravedad del daño. Sin embargo, muchas células tumorales tienen defectos en p53, ya sea por mutaciones o por la falta de esta proteína, lo que las hace, en principio, más sensibles a la quimioterapia debido a sus puntos de control defectuosos, especialmente en la fase G1.

Sin embargo, la doxorrubicina es ineficaz en un 30-50 % de los casos, dependiendo del tipo de tumor. Esto se debe, en parte, a que las células cancerosas pueden detener el ciclo celular en la fase G2, evitando la muerte celular a través de mecanismos que hasta ahora no se comprendían del todo. 

Mecanismo de resistencia: el papel de GRK2 y AKT

Mediante estudios in vitro sobre el ciclo celular y la viabilidad de las células, los investigadores determinaron que las células tumorales tratadas con doxorrubicina utilizan la unión directa de la proteína GRK2 a la subunidad reguladora de PI3K, lo que activa la proteína AKT, crucial para la supervivencia celular. 

Este mecanismo fortalece el punto de control en la fase G2 y detiene el ciclo celular sin la intervención de p53. Sin embargo, la supervivencia y el crecimiento a largo plazo de estas células dependen tanto de la acumulación de GRK2 como de la presencia de p53 no mutada. Estos hallazgos implican por tanto que la vía GRK2/PI3K/AKT podría promover funciones protumorales del supresor tumoral p53. 

De acuerdo con los investigadores, estas conclusiones son de interés para el desarrollo de tratamientos que buscan aumentar la eficacia de la quimioterapia mediante el aumento de p53 y de sus efectos en la muerte celular. Pero p53 no mutado podría actuar como una espada de doble filo dependiendo de la presencia de GRK2 y de la activación de AKT.

“La presencia de p53 no mutada en el tumor no es suficiente para predecir una mejor respuesta citotóxica a la quimioterapia con antraciclinas como la doxorrubicina. En aquellos tumores en los que además hay mayor presencia de GRK2 y de activación de PI3K/AKT se podría anticipar una peor respuesta”, explica la Dra. Penela.

“La inhibición de GRK2 y AKT junto con la quimioterapia podría ser una estrategia prometedora para aumentar la eficacia del tratamiento, particularmente en tumores donde p53 no ha mutado”, concluye la responsable del estudio.

_____________________

Referencia bibliográfica:

Rivas V, González-Muñoz T, Albitre Á, Lafarga V, Delgado-Arévalo C, Mayor F Jr, Penela P. 2024 GRK2-mediated AKT activation controls cell cycle progression and G2 checkpoint in a p53-dependent manner. Cell Death Discov. 2024 Aug 29;10(1):385. 

Esta investigación ha sido financiada por el Instituto de Salud Carlos III: PI21-01834, con cofinanciación de FEDER; la Agencia Estatal de Investigación, Gobierno de España: PID2020-117218RB-I00; la Fundación Ramón Areces: CIVP20S10772; Instituto de Salud Carlos III: CIBERCV CB16/11/00278; la Comunidad de Madrid: P2022/BMD-7209-INTEGRAMUNE-CM y Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, MINECO: SEV-2016-0644.

Más cultura científica en UAM Gazette