Investigation
La reprogramación del sistema nervioso mediante los llamados factores de Yamanaka mejora los fenotipos patológicos de la enfermedad de Alzheimer en un modelo transgénico de la enfermedad
Un equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM), centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid y del Centro Superior de Investigaciones Científicas, ha estudiado el efecto de la sobrexpresión controlada de los factores de Yamanaka en el sistema nervioso central de ratón en un modelo transgénico de la enfermedad de Alzheimer. Los resultados, publicados en "Progress in Neurobiology", respaldan el potencial terapéutico de la reprogramación parcial neuronal para abordar los fenotipos asociados a la edad y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el envejecimiento.
Resumen de las principales conclusiones obtenidas en el estudio tras la expresión cíclica de los llamados factores de Yamanaka en un modelo transgénico de la enfermedad de Alzheimer
El envejecimiento es el principal detonante de la mayoría de las patologías neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson. En el caso del Alzheimer, por ejemplo, la gran mayoría de los casos son esporádicos, es decir, no tienen una causa identificable, mientras que solo alrededor del 5% son de origen familiar, donde se conoce la base genética y, por tanto, son hereditarios. Esto subraya la importancia de estudiar los procesos biológicos asociados al envejecimiento si queremos entender y, eventualmente, retrasar la aparición de estas enfermedades. Una posible estrategia para lograrlo sería intervenir en el complejo mecanismo del envejecimiento.
En 2012, los científicos Shinya Yamanaka y John Gurdon fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su descubrimiento revolucionario: las células maduras pueden ser reprogramadas para convertirse en células pluripotentes, capaces de diferenciarse en cualquier tipo de tejido. Yamanaka logró esto utilizando cuatro factores de transcripción (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc), que desempeñan un papel crucial en las primeras etapas del desarrollo embrionario. Sin embargo, la expresión constante de estos factores en un organismo vivo puede desencadenar la formación de tumores. Para evitar este efecto adverso, se ha propuesto una estrategia de reprogramación celular parcial, en la que estos factores se expresan de manera intermitente, activándose solo dos o tres días a la semana y permaneciendo inactivos el resto del tiempo. Este enfoque ha demostrado mejorar la función de diversos tejidos en ratones de edad avanzada, aunque aún se desconoce en gran medida cómo afecta esta técnica al sistema nervioso central.
En investigaciones previas realizadas por el mismo grupo de investigadores del CBM (CSIC/UAM), se logró revertir el envejecimiento en ratones en una región cerebral crucial, el hipocampo, mediante la aplicación de reprogramación celular parcial. Estos estudios, publicados en Stem Cell Reports y Communications Biology, revelaron que la expresión de los factores de Yamanaka en ratones adultos permitía que varios marcadores de envejecimiento se mantuvieran en niveles equivalentes a los de ratones más jóvenes, y que estos animales mostraran una mejora significativa en su capacidad de memoria.
En este nuevo estudio se ha ido un paso más allá al conseguir expresar los factores de Yamanaka en un modelo transgénico de la enfermedad de Alzheimer. Para ello este laboratorio ha logrado crear un nuevo modelo de ratón transgénico que permite la expresión condicional de los factores de Yamanaka; es decir, que dichos factores se pueden expresar a voluntad del investigador según se administre o no un compuesto en el agua de bebida, en un modelo de la enfermedad que presenta alterado el metabolismo de unos de los principales marcadores histopatológicos de le enfermedad de Alzheimer como es la proteína tau. Para ello se han cruzado dos líneas de animales transgénicos como son la línea TauP301S (modelo de la enfermedad) y la línea que expresa los ya mencionados factores de Yamanaka. Los resultados mostraron que, al activar estos factores, se mejoraron varios aspectos clave de la enfermedad en el cerebro de los ratones, como son la reducción de proteínas aberrantemente fosforiladas y agregadas, marcadores epigenéticos relacionados con el envejecimiento, una disminución de la inflamación cerebral y una mejora de la memoria espacial.
Esta reprogramación cerebral in vivo podría ser una estrategia eficaz en el futuro para atenuar el envejecimiento del cerebro y retrasar el avance de las enfermedades neurodegenerativas. Este estudio, que es una prueba de concepto, demuestra que dicha estrategia es viable. El futuro consistirá en encontrar diferentes compuestos farmacológicos que activen las mismas rutas que los factores de Yamanaka activan y que han sido descritas en este nuevo trabajo.
_____________________
Referencia bibliográfica:
Antón-Fernández A, de Alegría ÁR, Mariscal-Casero A, Roldán-Lázaro M, Peinado-Cauchola R, Ávila J, Hernández F. Partial reprogramming by cyclical overexpression of Yamanaka factors improves pathological phenotypes of tauopathy mouse model of human Alzheimer's disease. Prog Neurobiol. 2025 Feb 26:102743. doi: 10.1016/j.pneurobio.2025.102743
Más cultura científica en UAM Gazette