Regulación de la glucoproteína de la matriz extracelular Reelina por el factor de transcripción NRF2

Línea de investigación

Enfermedades neurodegenerativas.

Descripción

- Breve resumen: La desregulación del metabolismo oxidativo se asocia con cambios estructurales y funcionales en la matriz extracelular (ECM) que se han asociado con la patogénesis y progresión de varios trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos. Una proteína crucial de la ECM es la Reelina, una gran glicoproteína que desempeña papeles esenciales en el cerebro en desarrollo y adulto. La Reelina se escinde en dos sitios bien definidos que generan fragmentos N-terminal, Central y C-terminal. La escisión selectiva por proteasas específicas bien establecidas proporciona varios mecanismos de regulación y de señalización de la Reelina en el parénquima cerebral a través de sus dos receptores ApoER2 y VLDLR, y que pueden verse alteradas en ciertas neuropatologías, como en la enfermedad de Alzheimer.

NRF2 es un regulador maestro de la homeostasis celular que regula la expresión de más de 250 genes citoprotectores implicados en procesos de reprogramación metabólica, biotransformación, reacciones antioxidantes, defensa antinflamatoria, etc. En condiciones homeostáticas, NRF2 es degradado rápidamente por KEAP1 que favorece su eliminación vía proteasoma. Sin embargo, bajo condiciones de estrés oxidativo, NRF2 escapa a esta degradación para translocarse al núcleo y favorecer la expresión de sus genes diana. Otras funciones reguladoras de NRF2 están relacionadas con el control de la remodelación de la ECM. Se sabe que NRF2 puede regular la expresión de ciertas metaloproteasas implicadas en este fenómeno y que en modelos de ratón deficientes en NRF2, este efecto se ve alterado, relacionado con ciertas patológicas como fibrosis, artrosis, cáncer, etc. Existen ciertas metaloprotesas reguladoras del procesamiento de la Reelina, que han sido descritas previamente como dianas por NRF2, abriéndose una posibilidad de estudio sobre el posible papel de NRF2 en el control de la actividad de la Reelina. En condiciones fisiopatológicas, este posible desbalance entre actividad de NRF2 y el procesamiento de la Reelina puede estar relacionada con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Así, el control de la escisión de Reelina por NRF2 proporciona una nueva y muy relevante estudio de regulación para la homeostasis cerebral.

- Obejtivo: El proyecto se centrará en validar el papel de NRF2 en la regulación de la escisión de la Reelina, y demostrar su papel en enfermedades neurodegenerativas.

- Tipología: Trabajo experimental de laboratorio. Técnicas básicas de bioquímica y biología molecular. Westernblots, análisis expresión génica medidas por qRT-PCR, cultivo y mantenimiento de líneas celulares, establecidas y primarias. Aislamiento y purificación de plásmidos, transfección celular. Silenciamiento génico Knock-down.

Contacto

Ángel Juan García Yagüe.

Correo electrónico: ajgarcia@iib.uam.es.

Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM).

Número de plazas ofertadas: 1.