La estabilidad del genoma es esencial prevenir enfermedades genéticas como el cáncer. Mutaciones en el gen supresor de tumores BRCA2 están ligadas a la susceptibilidad al cáncer de mama y otros tipos de cáncer, y su función principal es preservar la integridad del genoma a través de su papel en la reparación del ADN mediante la recombinación homóloga. Utilizando proteómica y otros datos de 'omics' y la caracterización de variantes de BRCA2 identificadas en pacientes como herramienta genética, esperamos desentrañar la relación entre las mutaciones de BRCA2, la inestabilidad del genoma y la predisposición al cáncer.
El estrés replicativo crónico es una característica de las células cancerosas. Curiosamente, esta característica proporciona una vulnerabilidad terapéutica para tratar tumores. Esto implica comprender en detalle los diferentes mecanismos de tolerancia al estrés de replicación desplegados por la célula en diferentes condiciones. En este proyecto planteamos la hipótesis de que la activación de los mecanismos de tolerancia al daño del ADN (DDT) que operan en la célula van a depender del tipo de estrés replicativo y también del contexto de mutación BRCA2. Así, queremos disecar las diferentes vías DDT que tienen lugar según la lesión sea bloqueante (como las generadas por inhibidores de PARP, MMC) versus las DDT que actúan limitando el pool de nucleótidos (como tratamiento HU o aphidicolina). Para ello, aprovecharemos los variantes de separación de función que confieren sensibilidad específica a ciertos agentes y utilizaremos el métodos de proteómica para identificar factores asociados a BRCA2 en cada condición de estrés replicativo. Con estas herramientas esperamos revelar interacciones de letalidad sintética y así proporcionar una base racional para nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de tumores deficientes en recombinación homóloga.
Aura Carreira Moreno.
Correo electrónico: acarreira@cbm.csic.es.
Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM).
Número de plazas ofertadas: 1.
Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. Calle del Arzobispo Morcillo 4. 28029 Madrid. Tel.: +34 914 975 486. Correo electrónico: informacion.medicina@uam.es
