Los productos naturales han servido como inspiración para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos desde el inicio de la farmacología. Aunque hubo un receso por parte de la industria farmacéutica en el desarrollo de este tipo de moléculas, durante la década de 1990 y principio del nuevo milenio, el tiempo ha demostrado que los productos naturales continúan siendo candidatos excepcionales para el desarrollo de nuevos fármacos terapéuticamente relevantes, tanto por el espacio químico que ocupan como por su especificidad sobre las dianas biológicas.
Esta tesis representa la continuación de la investigación y trabajo previo realizado tanto por el grupo de productos naturales de la UAM como por la empresa Valoralia I más D para el aislamiento, elucidación y modificación estructural de metabolitos secundarios como potenciales cabezas de serie.
En el primer capítulo, se ha estudiado la composición de la cianobacteria Dolichospermum sp. y se han aislado e identificados los metabolitos secundarios previamente descritos en la biliografía: feofitina A (22), 132-hidroxi-feofitina A (23), MGDG (28 y 29), DGDG (30 y 31), HG (32) y DGDG (33 y 34); sobre los cuales se determinó su actividad biológica antioxidante, antiinflamatoria y regenerativa de la piel. Se ha identificado por primera vez la 1-(4,6-dipentil-5,6-dihydro-2H-1,2,3-oxadiazin-2-il)-3-hidroxipropan-1-ona (24) en esta especie y se han sintetizado sus análogos sintéticos (26) y (27). Tanto el producto 24 como sus derivados han mostrado actividad antitumoral, anti-VIH, anti-oxidante y anti- inflamatoria en el rango de nM sobre ensayos in vitro. Se ha demostrado la seguridad toxicológica de la molécula 24 sobre un modelo animal de ratones in vivo.
En el segundo capítulo, se investigó el extracto de la cianobacteria Cylindrospermum sp; de esta cepa se aislaron e identificaron el carbamidociclofano A (1) y F (2), previamente conocidos. Se ha determinado la configuración absoluta del carbamidociclofano A mediante difracción de rayos X, la cual no había sido reportada con anterioridad. Se ha caracterizado el carbamidociclofano V (3), el cual no había sido hallado antes en la naturaleza. Se ha elucidado el carbamidocilindrofridino A (4) como un nuevo metabolito secundario relacionado con la familia de los carbamidociclofanos en cianobacterias, este producto demuestra experimentalmente que en la familia de los carbamidociclofanos, la incorporación de los cloros terminales en la cadena alquílica y los grupos carbamoilo ocurren previamente a la etapa de macrociclación. Todos los compuestos aislados mostraron actividad citotóxica a diferentes niveles, si bien, la ausencia de sustitución en el C-1 de los carbamidociclofanos disminuye la actividad citotóxica exhibida por los mismos.
En el tercer capítulo, se llevó a cabo un estudio de relación estructura-actividad antiinflamatoria de análogos de macamidas, aisladas previamente de Mashua (Tropaeolum turerosum), sobre la diana TNF-α. Se confirmó que el alargamiento de la cadena alifática y la introducción de dobles enlaces, mejora la actividad inhibitoria sobre TNF-α, cuyo resultado queda plasmado en la actividad de los productos 9 y 14. La introducción en un metilo en la posición bencílica (21), mejora significativamente la actividad biológica. La quiralidad del metilo resulta un factor clave en la relación estructura-actividad, observándose una gran afinidad de la diana por el enantiómero R. La sustitución del enlace amida por un enlace éster (38), tioéseter (39), amina (40) o tioamida (41), produce un efecto positivo sobre la inhibición de TNF-α. La introducción de sustituyentes en el anillo aromático genera una mejoría de la actividad biológica, siendo la disustitución meta con grupos metilo la más activa, como refleja la molécula 64. Tras llevar a cabo la optimización, se confrontó el mejor candidato obtenido, 78, al antiinflamatorio ibuprofeno y se determinó que el mecanismo inhibitorio mostrado por las macamidas es diferente al de los AINE encontrados hasta el momento.
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