SYNTHESIS, AGGREGATION AND PHOTOPHYSICAL STUDIES OF A2B2 PHTHALOCYANINES: NOVEL ARCHETYPES FOR ANTICANCER AND ANTIMICROBIAL PHOTODYNAMIC THERAPY
SÍNTESIS, ESTUDIOS FOTOFÍSICOS Y DE AGREGACIÓN DE FTALOCIANINAS A2B2: NUEVOS ARQUETIPOS PARA TERAPIA FOTODINÁMICA ANTIMICROBIANA Y CONTRA EL CÁNCER
Autor: Miguel Ángel Revuelta Maza
Directores: Dra. Gema de la Torre Ponce and Prof. Tomás Torres Cebada
En esta tesis doctoral se han desarrollado nuevos fotosensibilizadores para su aplicación en terapia fotodinámica. Este tratamiento aplica luz del espectro visible, sobre una molécula fotosensible capaz de activar el oxígeno molecular presente en el entorno celular, produciendo especies activadas citotóxicas de oxígeno, como oxígeno singlete, capaces de inducir muerte celular. Concretamente se han preparado fotosensibilizadores de segunda generación de tipo porfirinoide basados en ftalocianinas de Zn(II) (Zn(II)Pcs). En concreto, en este trabajo hemos elegido como objetivo la preparación de Zn(II)Pcs formadas por dos tipos de isoindoles con diferente sustitución, denominadas comúnmente como A2B2, que pueden presentar dos variantes estructurales, es decir, ABAB y AABB. Estas geometrías altamente orientadas, permiten combinar sustituyentes hidrófobos e hidrófilos para dar lugar a anfífilos con la capacidad de interaccionar con medios lipófilos celulares así como facilitar el transporte en medios acuosos.
La Parte 1 de esta tesis doctoral está orientada a la preparación de Zn(II)Pcs ABAB. La síntesis en todos los casos está dirigida por el uso de un ftalonitrilo que presenta grupos voluminosos que impiden la formación de la especie AABB. Estos grupos voluminosos, además, poseen unidades fluoradas que dotan a la estructura final de unas características electrónicas peculiares. Esta particular sustitución, no solo evita fenómenos de agregación, unos de los principales factores limitantes del uso de macrociclos porfirinoides en terapia fotodinámica, sino que además potencia la capacidad de las ftalocianinas para producir especies reactivas de oxígeno, como oxígeno singlete. Hemos sido capaces de combinar este patrón de sustitución con sustituyentes hidrófilos formando anfífilos. La introducción de sustituyentes con cadenas de tipo polietilenglicol destruye eficientemente cultivos celulares in vitro de cáncer de piel y de cuello de útero, y se ha demostrado cómo el patrón de sustitución ABAB es más efectivo que otros dentro de la misma familia (A3B y A4). Por otra parte, la incorporación de grupos funcionales cargados positivamente convierte estos compuestos en antimicrobianos frente S. aureus y E. coli.
En la Parte 2 de esta tesis doctoral se ha trabajado con Zn(II)Pcs de tipo AABB, las cuales se han preparado utilizando un conector binaftol que evita la formación de especies ABAB. En este caso el conectol binaftol presenta quiralidad por restricción conformacional, lo que ha permitido obtener Zn(II)Pcs quirales que pueden ser estudiadas y caracterizadas por dicroísmo circular. Este tipo de compuestos pueden presentar cierta capacidad de auto-ensamblaje dependiendo del medio elegido, y que está influida por el conector quiral. De nuevo la incorporación de sustituyentes hidrófilos permite la formación de especies anfifílicas, de tal forma que la organización inducida en medio acuoso ha dado lugar a la formación de nanoestructuras de tipo micelar o vesicular, mientras que en medios más apolares como puede ser el interior celular, se encuentran molecularmente disueltas. Concretamente se han preparado derivados AABB funcionalizados con cargas positivas, efectivos en la inactivación de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. Además, también se ha decorado el conector binaltol con cadenas de polietilenglicol y se ha hecho un estudio en profundidad de su capacidad de organización en medios polares como el agua.
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